基于TNA-DNA双价结合剂的c-Myc靶向PROTAC用于三阴性乳腺癌的联合治疗

负责人：李欣彤

原文链接：https://doi/10.1021/jacs.3c02619

三阴性乳腺癌（TNBC）具有高侵袭性，临床预后差且缺乏靶向疗法。c-Myc蛋白作为一种关键转录因子，是TNBC的潜在治疗靶点。本研究开发了一种基于苏糖核酸（TNA）和DNA的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），可有效靶向并降解c-Myc。我们通过体外筛选获得了能够结合c-Myc/Max异源二聚体的TNA适配体，并将其与E-box DNA序列连接，构建出了具有高亲和力及生物稳定性的双价结合剂。这种TNA-E-box-泊马度胺（TEP）偶联物能特异性降解内源性c-Myc/Max复合物，抑制TNBC细胞增殖，并在体外实验中增强TNBC细胞对周期蛋白依赖性激酶抑制剂帕博西利的敏感性。在小鼠TNBC模型中，TEP与帕博西利的联合治疗能有效抑制肿瘤生长。本研究为TNBC的化学生物学研究和治疗干预提供了一种前景广阔的核酸类PROTAC策略。

二价PROTAC靶向降解c-Myc/Max