靶向PD-L1的TNA适体的筛选及肿瘤免疫治疗应用研究
负责人：李欣彤
阻断免疫检查点蛋白的相互作用是一种有效的癌症免疫治疗策略。程序死亡蛋白-1（PD-1）与其配体PD-L1的相互作用是其中一条重要的免疫抑制通路。靶向PD-1/PD-L1相互作用的单克隆抗体类药物有良好的临床治疗效果，但是抗体类药物存在生产成本高、易引发潜在的免疫不良影响等劣势。TNA（threose nucleic acid）是一种具有高生物稳定性的人工核酸分子。本课题通过体外筛选获得了靶向PD-L1蛋白、并阻断PD-1/PD-L1相互作用的TNA适体分子。进一步地，TNA适体可在小鼠结肠癌肿瘤模型中抑制肿瘤的生长。
抑制PD-1/PD-L1相互作用的TNA适体可应用于肿瘤免疫治疗
化学修饰的核酸适体筛选及应用于膀胱癌的靶向药物递送
负责人：王瑶
用于膀胱癌临床治疗的化疗药物多为小分子药物，选择性较差，毒副作用强。为解决药物靶向性的问题，本课题利用cell-internalization SELEX的方法，筛选获得了可以特异识别并内化至膀胱癌细胞的化学修饰核酸适体。利用该核酸适体，我们构建了负载药物分子的纳米火车结构，既赋予了该系统以靶向性，又提高了系统的药物载量。本课题中构建的核酸适体靶向的、纳米火车载药的体系，有效提高了药物对膀胱癌细胞的杀伤作用，抑制了肿瘤的生长。
靶向CTLA-4的化学修饰功能性核酸的筛选及肿瘤免疫治疗应用
负责人：连恩晓
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）是近年来免疫检查点的热门研究对象之一。它能抑制T细胞免疫应答的启动，避免机体正常免疫过程中效应T细胞的过度活化，在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。在此，我们提出利用功能性非天然核酸分子，从基因和蛋白水平上抑制CTLA-4的表达和信号传导作用，实现对免疫系统的激活。第一，以CTLA-4蛋白为靶点进行体外筛选，获得的非天然核酸适体能阻断CTLA-4与B7受体的结合；第二，设计合成含化学修饰的脱氧核酶分子，选择性结合并催化CTLA-4 mRNA的切割反应，降低CTLA-4蛋白的表达量。
功能性非天然核酸分子抑制CTLA-4的作用示意图
TNA修饰影响siRNA基因沉默效果的研究
负责人：李欣彤
RNA干扰（RNA interference, RNAi）是一种高效的、特异性基因沉默方法。作为最常用的RNAi工具分子，小干扰RNA （siRNA）在细胞代谢过程和药代动力学研究中存在稳定性较低、基因沉默效果较差等问题。人工核酸分子具有比天然核酸更高的抗核酸酶降解能力。本课题旨在研究TNA修饰对siRNA基因沉默效果的影响。TNA是一种糖环修饰的人工核酸，具有较高的生物稳定性。在siRNA的特定位点上引入TNA修饰，有望提高siRNA的基因沉默效果。
TNA修饰影响siRNA基因沉默效果
催化RNA切割反应活性的TNA酶用于细胞内镁离子浓度检测
负责人：高明媚
TNA是一种抗核酸酶降解的人工核酸，能够形成功能性的高级结构。本课题首先通过体外筛选获得了镁离子依赖型的、特异性催化RNA切割反应的TNA酶，对其进行进一步的表征和优化后，在此基础上建立了以TNA酶为核心的生物传感器系统，用于细胞内Mg2+的高效检测。
具有RNA切割活性的TNA酶的筛选及用于细胞内镁离子浓度的检测
